10月23日，世界学术期刊Cell Death and Differentiation在线宣布了中国科学院分子细胞科学杰出立异中心（生物化学与细胞生物学研讨所）孙丽明研讨组的最新协作研讨成果“Membrane-bound TNF mediates microtubule-targeting chemotherapeutics-induced cancer cytolysis via juxtacrine inter-cancer-cell death signaling”。该研讨提醒了MTAs经过膜定位TNF引起相邻细胞发作程序性细胞逝世的分子机制，为肿瘤医治供给了新的战略。
微管靶向药物（microtubule-targeting agents，MTAs）是一类广泛运用的化疗药。长期以来，关于MTAs是否能够直接引起肿瘤细胞逝世一向存在争辩，其效果机制也尚不清楚。一般以为MTAs经过在快速割裂的肿瘤细胞中引起有丝割裂阻滞，而长期的有丝割裂期阻滞则导致肿瘤细胞逝世。但是，这个理论不能彻底解说为什么MTAs能够经过影响肿瘤中很少一部分处于割裂期的细胞然后使整个成长速度很慢的肿瘤发作衰退。此外，因为微管广泛存在于有丝割裂期及间期一切细胞中，MTAs不光能够靶向正在割裂的细胞，还能够效果于割裂不活泼的细胞，引起其生理功能的损坏。这就愈加提示咱们，MTAs有或许经过影响间期的细胞生命活动事情，然后引起肿瘤细胞广泛逝世。
研讨人员发现MTAs经过影响并激活26 kDa的细胞膜定位TNF（membrane-bound TNF，memTNF）来介导肿瘤细胞间的杀伤。MTAs经过微管应激激活JNK/c-Jun信号通路，引起Jun mRNA上调，从而促进Tnf转录以及memTNF在细胞膜组分堆集；膜累积的memTNF则在相邻细胞中引起TNFR1介导的程序性细胞逝世（programmed cell death，PCD）。在对细胞坏死灵敏的细胞中，MTAs影响可直接引起依赖于RIP1-RIP3-MLKL的程序性细胞坏死（necroptosis），该进程依赖于RIP1和RIP3的激酶活性以及MLKL的磷酸化。MTAs在人源肿瘤细胞中引起的细胞逝世方式取决于RIP3的表达。在短少RIP3表达的肿瘤细胞中，长期MTAs影响可激活TNFR1介导的细胞凋亡（apoptosis）。在优化MTAs的使用方面，MTAs和IAP拮抗剂联合用药可在代表不同安排型的多种人源肿瘤细胞系中引起很多memTNF介导的apoptosis。此外，使用患者来历的移植瘤（patient derived xenograft，PDX）模型，研讨人员发现紫杉醇（paclitaxel，Taxol）和LCL161联合用药可经过memTNF介导的apoptosis有用引起乳腺癌PDX发作衰退。该联合疗法具有较高的生物安全性，在野生型小鼠上接连给药一个月没有检测到显着的毒副反应。
孙丽明研讨员和复旦大学肿瘤研讨所柳素玲研讨员为本文的一起通讯作者，孙丽明研讨组博士生张晶为文章榜首作者。该项研讨得到生化与细胞所化学生物学渠道、细胞剖析技能渠道、分子生物学技能渠道以及动物试验技能渠道的大力支撑。一起，该研讨还得到中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研讨发展方案、国家天然基金委、国家严重科学研讨方案以及上海市科委的经费支撑。
Cell：细胞医治范畴观察者
