满意个性化需求 聚集定制式
近年来，增材制造工艺迅猛发展，其工艺精准、成本低、自动化程度高、出产可定制化等特色逐渐闪现。有别于减材制造技能的大规模制式出产特色，定制化出产完美匹配了医疗界精准医疗的需求。国内外业界对运用个性化医疗器械替代旧有标准化产品的呼声越来越高，已逐渐成为医学界的共同。
面临这种状况，国内外监管部门和学界均进行了探究和考虑。美国FDA发布了个性化增材制造医疗器械攻略，欧洲也进行了相关的思索和评论。日前，国家药品监管局与国家卫健委则联合发布了《定制式医疗器械监督管理规则（试行）》。
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内容摘要
本文依据已有的个性化义齿、定制矫形器、国内首个增材制造个性化膝关节矫形器的审评批阅要害点，学习美国FDA及欧盟针对增材制造医疗器械提出的患者匹配性规划的监管思路，剖析提出从规划和出产制造进程操控来确保个性化医疗器械安全有用的监管思路，清晰了资料的操控要求、规划制造的工艺验证和承认、灭菌工艺要求等监管要害，供监管组织和企业参阅。
现在，美国、欧盟现已对部分运用3D打印工艺的医疗器械颁发了510K上市答应。如牛津生物资料、OSteoFab均取得了FDA产品上市答应或CE证书。在FDA看来，3D打印技能作为一种制造工艺，只需其工艺参数和制造进程得到验证和承认，即被答应用于大规模制造的标准化医疗器械。FDA要求企业进行临床试验和动物试验，以证明资料和打印进程的安稳性、可重复性。一起要求供给规划验证资料。
因为临床病例数缺乏，个性化医疗器械无法依照惯例化的临床试验要求供给满意统计学要求的临床病例数。企业和FDA经过强化规划进程输出，以证明产品在物理方面的安全有用性。企业供给数据模型的有限元剖析陈述，有限元剖析是现在在工程范畴被广泛运用的一种数据模仿剖析办法，以验证产品的物理特性（如应力散布、抗拉强度等），已在航空航天、轿车制造范畴得到广泛应用。
企业经过对人体进行CT和/或核磁共振扫描，得到人体的数据结构模型。在这些数据模型根底上进行产品的结构规划。得到产品结构后，进行有限元区分以及静应力学、动态应力学模仿剖析。随后将得到的有限元剖析成果陈述连同相应的规划开发文档（如产品规划图纸、结构特征描绘、产品预期用处描绘、用户手册、临床试验数据、动物试验陈述、产品生物相容性陈述等）一起提交FDA，以证明规划参数得到了验证及承认。现在上市产品临床运用反应杰出。
我国已对《定制式增材制造医疗器械注册技能检查辅导准则》揭露征求意见，并发布了定制式医疗器械的监管规则，一起针对个性化义齿发布了《医疗器械出产质量管理标准 附录 定制式义齿》。在整个审评进程中，针对现在比较老练的个性化义齿产品，经过其产品结构功用目标来进行审评，经过对产品原资料、工艺验证等加强监管，取得了杰出的成效。依照现有的法律法规来看，最近发布的产品分类布告现已清晰了增材制造个性化模型、手术导板等均为二类医疗器械产品。
域外审评思路及办法
2014年，FDA成立了增材制造作业小组，并进行了相关评论。随后把评论内容发布在了FDA官网上，从中能够看到FDA关于3D打印个性化医疗器械产品的考虑方向。2017年12月，FDA发布了《增材制造医疗器械辅导准则》。欧盟监管人员也对3D打印个性化医疗器械监管进行了相关的考虑，宣布了文章。
资料操控方面FDA和欧盟均要求清晰原资料在加工进程中的性状安稳性。企业应清晰在出产制造进程中资料是否发作了改性改变，以及不同的聚合物体系在制造进程的安稳性和改变状况。清晰添加剂的成分及在打印进程中资料成分的改变、各种加工助剂（交联剂、光引发剂等）的运用对产品终究物理、生物功用的影响；清晰资料可重复运用的次数对资料生物相容性、氧含量改变的影响。
FDA在官方攻略中清晰要求企业供给原资料的资料剖析证书，关于不同品种的原资料提出了操控目标。
规划进程方面FDA要求规划软件应具有防错功用，避免规划者超出规划标准。临床医师与工程师应经过交流进行特征挑选，一起需考虑医师的运用方便性和东西运用便利性。欧盟则清晰3D打印进程中运用不同软件应进行规划验证承认，以避免数据差错的逐级扩大。FDA在其官方攻略中清晰了患者匹配性器械（PMD：Patient-matched devices）规划的概念。PMD规划应清晰一切规划参数的规模值（即最大和最小值），并侧重成像影响的重要性，考虑软组织的改变状况和疾病发展对PMD规划有用性的影响。一起，在规划模型的交互中清晰对个人身份信息的保管是至关重要的。FDA在其官方攻略中清晰了印象扫描、数字模型规划、切片、途径规划的整个软件作业流程。
现在，国内外运用的三维重建、产品规划软件均不相同，运用的三维重建算法也不同。这使后期数据模型经过三维重建、规划后发作的尺度差错存在超差的危险。
货架寿数FDA和欧盟均考虑到应承认3D打印原资料和制品的货架寿数。因为3D打印个性化医疗器械具有“面向特定患者”的个性化特色，这类产品的货架寿数应有别于大规模出产产品的货架期要求。FDA在其官方攻略中清晰，PMD有用期应由患者成像日期或规划承认日期开端设定。
各向异性的考虑FDA清晰了因为3D打印层叠特性所形成各项异性的问题，及其对产品的影响，并清晰在规划中应避免各向异性所形成的产品功用下降。产品在Z轴方向的功用和XY轴的功用不共同，故需考虑在规划进程中应运用这一特色确保产品功用。
工艺参数验证和承认FDA和欧盟均清晰，应承认3D打印进程工艺参数验证承认和批间差规模。因为3D打印进程是在计算机辅佐操控下进行的出产制造进程，触及激光制造、紫外固化、热塑熔融等许多不同工艺进程，依照不同的工艺进程清晰相应的工艺参数区间是一个重要承认内容。只要确保了工艺参数窗口的安稳，才干确保批间差在可控区间规模内动摇。
FDA在其官方攻略中清晰，关于软件改变、资料改变、工艺流程改变均需进行工艺的从头验证和承认。
后处理FDA和欧盟均清晰应对热处理、抛光等后处理进程加以验证和承认。3D打印进程具有层叠特性，打印结束后产品外表存在水波纹。考虑到产品的漂亮要求，需进行产品外表抛光，而抛光进程会使外表硬化。3D打印产品如进行热处理，可进一步进步构件的结构强度，改进资料功用，故关于一些结构承重件会进行热处理。
灭菌和清洗工艺考虑因为产品的不规则性应承认相应的灭菌工艺参数。3D打印个性化产品为定制件，每次灭菌或许对应的产品结构形状均不共同。FDA在其官方攻略中清晰，应考虑最坏状况下的灭菌和清洗验证状况。
检测FDA和欧盟均以为，个性化产品具有“仅此一件”的先天特性，需考虑运用无损检测技能进行产品出厂检测，这些技能包含超声、计算机断层扫描、染料浸透、共聚集显微镜、高光谱成像等多种检测办法。
FDA在其官方攻略中清晰，应选用测验样块进行最坏状况的验证，包含样块设置在鸿沟区域，将样块设置为最杂乱结构进行破坏性试验。
对我国的审评主张
在资料方面应侧重资料的成分改变，清晰原资料和产品的生物相容性。依据不同打印工艺，清晰不同打印添加剂的生物学点评资料。只要确保了原资料、加工助剂、制品的生物相容性，才干清晰整个3D打印进程的进程可控性和产品安全性。
关于个性化义齿资料而言，每种资料都有对应的产品注册证，经过了生物学点评和物理化学功用的查验，所以在个性化义齿资料方面现已具有适当老练的监管操控要求，能够参阅上述监管形式对个性化医疗器械产品的原资料加以操控。
在规划方面应清晰在进行3D打印规划前，企业与临床医师的交流应依据一个多种标准尺度的临床样本模仿剖析数据库。企业可在不同区间规模内取值进行数据模仿剖析，清晰受力状况及相应的应力散布，确保产品安全性。
可依据临床样本数据库供给的特征值生成规划标准，对所运用的不同软件进行承认。依据制品模型进行物理尺度剖析，以确保规划差错在可接受规模内。一起对树立的东西通道与医师交流，确保医师操作便利性。
在增材制造个性化膝关节矫形器的审评批阅中，考虑到个性化医疗器械医工交互的特色，要求对整个规划流程选用的软件（扫描软件、建模软件、切片软件等）均加以验证，然后到达进行规划操控的意图。
个性化义齿出产质量管理标准中现已清晰，应对排牙软件、扫描软件等规划进程中运用的软件进行规划验证，然后到达满意精度的要求。
关于货架寿数应对原资料的特性一起进行实时化和加快老化试验，在老化试验进程中清晰原资料和制品的物理、化学、生物功用。3D打印个性化产品针对特定的患者，可将货架寿数大幅缩短为规划承认日至预订手术日期。如患者状况发作急速改变，则应从头进行产品规划承认。
在增材制造个性化膝关节矫形器的规划进程中，运用疲惫试验的办法得到产品的极限运用频次，从而承认产品的货架期。
各向异性的考虑因为3D打印沿Z轴运动层叠，Z轴方向的物理功用与x轴、y轴不共同。在规划验证阶段考虑到Z轴方向的纤细改变，剖析应力会集状况，避免呈现决裂等状况。
验证和承认工艺参数不同的工艺进程、设备、环境均对工艺进程有不同程度的影响。因为工艺进程的正常动摇，需对各种要害工艺参数成组进行正交试验。不同的设备和运转地址均需进行工艺参数的验证及承认，确保工艺参数的规模及批间差在答应的区间规模内动摇。侧重企业应对产品的工艺窗口进行承认，并累积数据。
增材制造个性化膝关节矫形器首要选用激光熔覆尼龙打印技能，不同的增材制造工艺、不同的资料均会导致整个参数的改变，需进行工艺参数的操控和验证。
关于后处理关于运用的热等静压等热处理技能，应清晰热等静压模具的规划结构、施加的压力、温度、升温速率、保温时刻、降温速率对后期金相结构、硬度、外表粗糙度等的影响。
个性化义齿后处理有打磨、抛光工艺。个性化增材制造膝关节矫形器后处理有去支撑、打磨。在整个后处理进程中会有较大的扬尘发作，需求有专用的打磨抛光车间。
灭菌工艺在灭菌进程中应清晰运用应战品来清晰最杂乱的产品结构，运用与应战品相同的工艺制造杂乱的多微孔结构，在打印进程中放入菌片。灭菌完成后对菌片进行无菌检测，如检测成果合格，则可进一步证明灭菌工艺参数的有用性。
如有条件，针对杂乱多孔结构植入物，可考虑在无菌作业环境中进行打印，从出产进程自身来确保产品的低生物负载水平。
检测清晰经过进程操控来确保产品质量，对随炉样品进行理化、生物功用的检测。可运用显微CT、单光子CT扫描等检测技能取得产品内部结构，进行定量判别。
不主张运用测验样块进行最坏状况剖析，首要原因有三：榜首，会添加患者手术费用；第二，样块所能模仿的最坏状况和整个产品的力学结构状况存在差异，无法全体模仿判别；第三，样块的力学功用测验并不能代表产品自身的最坏状况。
主张运用计算机模仿剖析产品的力学状况，也可运用样块进行化学成分的剖析和根底的层间结合力剖析。
上市后监管个性化医疗器械存在个性化特性，无法经过对产品复检来考量产品的质量，需求加强事中过后监管，要求企业、临床医师对上市后产品进行盯梢，点评其安全有用性。
关于个性化义齿，上海选用了可追溯体系进行上市后的监管，可经过体系追溯到对应的每个义齿的出产制造商、所选用的主体原资料等。
文/谢能
来历/《中国医药报》
新媒体修改：申杨
统筹策划：刘爽
